Il C4 è una glicoproteina del sistema del complemento sintetizzata dal fegato che partecipa alla via classica (attivata dal legame del C1q agli immunocomplessi) e alla via lectinica. Il C4 viene scisso dal C1s attivato in C4a (anafilotossina) e C4b, che si lega covalentemente alla superficie del patogeno e forma, con il C2a, la C3 convertasi della via classica (C4b2a). Il dosaggio si esegue su siero con nefelometria o immunoturbidimetria. Valori normali sono indicativamente 10-40 mg/dL. Il C4 è codificato da due geni (C4A e C4B) situati nella regione HLA sul cromosoma 6, con elevato polimorfismo: la delezione di uno o più alleli (null alleles) è relativamente frequente e causa livelli basali di C4 costitutivamente ridotti, da non confondere con il consumo patologico. La riduzione del C4 per consumo si osserva nel lupus eritematoso sistemico (il C4 è spesso più precocemente e persistentemente ridotto rispetto al C3 nella nefrite lupica), nella crioglobulinemia mista, nella malattia da siero e nell'angioedema ereditario (dove il deficit funzionale del C1-inibitore causa attivazione incontrollata del C1 con consumo del C4, che è il test di screening: un C4 normale tra gli attacchi esclude virtualmente l'angioedema ereditario). Il deficit congenito completo di C4 è rarissimo e predispone al lupus eritematoso sistemico.