Il CYFRA 21-1 è un frammento solubile della citocheratina 19, una proteina del citoscheletro delle cellule epiteliali. Le citocheratine sono proteine dei filamenti intermedi di tipo I e II che formano il citoscheletro delle cellule epiteliali; durante la necrosi e l'apoptosi delle cellule tumorali, le citocheratine vengono degradate dalle caspasi e i frammenti solubili vengono rilasciati nel sangue. La citocheratina 19 è espressa prevalentemente nelle cellule epiteliali semplici e nei carcinomi non a piccole cellule del polmone. Il dosaggio si esegue su siero con immunoassay a doppio anticorpo (ECLIA, IRMA) che riconoscono due epitopi diversi del frammento 21-1 della citocheratina 19. Valori normali sono generalmente inferiori a 3,3 ng/mL. Il CYFRA 21-1 è il marcatore sierico più sensibile per il carcinoma polmonare squamoso (sensibilità 50-65%) e ha buona sensibilità anche per l'adenocarcinoma polmonare. Livelli elevati alla diagnosi correlano con lo stadio avanzato e una prognosi peggiore. Nel monitoraggio durante la chemioterapia e la radioterapia, una riduzione significativa indica risposta terapeutica. Cause non neoplastiche di aumento comprendono l'insufficienza renale cronica, la fibrosi polmonare, le pleuriti e le epatopatie croniche. Il CYFRA 21-1 è spesso utilizzato in combinazione con il CEA e l'NSE per una caratterizzazione più completa dei tumori polmonari.