Il fenobarbital è un barbiturico a lunga durata d'azione, uno dei più antichi farmaci antiepilettici ancora in uso, impiegato nelle crisi epilettiche generalizzate tonico-cloniche, focali e nello stato epilettico (per via endovenosa). Il meccanismo d'azione consiste nel potenziamento dell'inibizione GABAergica: il fenobarbital si lega al recettore GABA-A prolungando l'apertura del canale del cloro, con conseguente iperpolarizzazione neuronale. Il dosaggio si esegue su siero con immunoassay (EMIT, FPIA, CMIA) o HPLC. Il range terapeutico è indicativamente 15-40 µg/mL; concentrazioni superiori a 40 µg/mL causano sonnolenza eccessiva, atassia e depressione respiratoria. L'emivita è molto lunga: 50-150 ore nell'adulto, ancora più lunga nel neonato e nell'anziano, permettendo una somministrazione in dose unica giornaliera ma richiedendo 2-3 settimane per raggiungere lo stato stazionario. Il fenobarbital è metabolizzato dal CYP2C9 e dal CYP2C19 ed è un potente induttore enzimatico del CYP3A4, 2C9, 1A2 e della glucuronosiltransferasi, con numerose interazioni farmacologiche: riduce i livelli di contraccettivi orali, warfarin, corticosteroidi, vitamina D e molti altri farmaci. Il fenobarbital induce il metabolismo della vitamina D contribuendo all'osteomalacia nei trattamenti a lungo termine. La tolleranza, la dipendenza fisica e la sedazione sono limitazioni importanti.