Il PSA (Prostate-Specific Antigen) è una serin-proteasi della famiglia delle callicreine (hK3) prodotta quasi esclusivamente dalle cellule epiteliali della ghiandola prostatica. La sua funzione fisiologica è la liquefazione del liquido seminale. Nel sangue il PSA circola in due forme: PSA complessato (legato all'alfa-1-antichimotripsina e all'alfa-2-macroglobulina, circa 70-90%) e PSA libero (non legato, circa 10-30%). Il dosaggio del PSA totale si esegue su siero con immunoassay (chemiluminescenza, ECLIA). La soglia tradizionale di 4 ng/mL è utilizzata come cut-off per l'indicazione alla biopsia prostatica, sebbene il PSA sia un marcatore organo-specifico e non tumore-specifico: l'iperplasia prostatica benigna (IPB), la prostatite, il massaggio prostatico e l'eiaculazione recente aumentano il PSA. Il rapporto PSA libero/PSA totale migliora la specificità: un rapporto inferiore al 15-20% è più suggestivo di carcinoma (le cellule tumorali producono più PSA complessato), mentre un rapporto elevato orienta verso IPB. La velocità di aumento del PSA (PSA velocity) e il tempo di raddoppiamento (PSA doubling time) hanno valore nella valutazione del rischio e nel monitoraggio post-trattamento. Dopo prostatectomia radicale il PSA deve risultare indetectabile; una ripresa (recidiva biochimica) è definita come PSA superiore a 0,2 ng/mL. Nel monitoraggio durante la terapia ormonale o la radioterapia, il PSA guida la valutazione della risposta.