La proteina S è una glicoproteina vitamina K-dipendente sintetizzata dal fegato e dall'endotelio che agisce come cofattore non enzimatico della proteina C attivata, potenziandone l'azione anticoagulante nell'inattivazione dei fattori Va e VIIIa. Nel plasma la proteina S esiste in due forme: circa il 40% circola libera ed è la quota funzionalmente attiva, mentre il 60% è legata alla proteina di fase acuta C4b-binding protein. L'analisi può misurare la proteina S totale e libera con metodo immunologico (ELISA o immunoturbidimetria) e l'attività funzionale con metodo coagulativo. Il deficit congenito eterozigote di proteina S è una trombofilia ereditaria associata a trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, soprattutto in presenza di fattori scatenanti come interventi chirurgici, immobilizzazione o gravidanza. Deficit acquisiti si verificano in gravidanza e durante contraccezione ormonale (la C4b-binding protein aumenta), nella CID, nell'insufficienza epatica e durante terapia con warfarin.